1. EFECTO DEL RALOXIFENO EN EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA EN LAS MUJERES POSTMENOPÁUSICAS: RESULTADOS DEL ENSAYO RANDOMIZADO "MORE".
2. NOTICIAS ALENTADORAS ACERCA DE LOA MSRE (MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS).
3. PREVENCIÓN DE ÚLCERA GASTRODUODENAL INDUCIDA POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES.
4. EFECTIVIDAD DE LA VACUNA INTRANASAL CON VIRUS ATENUADOS VIVOS CONTRA LA GRIPE, EN INDIVIDUOS ADULTOS ACTIVOS Y SANOS. ENSAYO CONTROLADO RANDOMIZADO.
5. VACUNA CONTRA LA GRIPE INTRANASAL.
6. PROTOCOLO TERAPÉUTICO DE LA ASHP PARA LA PROFILAXIS ANTIMICROBINA NO QUIRÚRGICA.
7. LA TERAPIA CON INTERFERÓN REDUCE EL RIESGO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR: PROGRAMA NACIONAL DE CONTROL DE PACIENTES CIRRÓTICOS Y NO CIRRÓTICOS CON HEPATITIS C CRÓNICA EN JAPÓN.
8. TRATAMIENTO DE LAS CEFALEAS TENSIONALES.
9. AINE INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLO-OXIGENASA-2 (COX-2): ESPERANZAS E INCERTIDUMBRE.
10. PRINCIPIOS DE LA PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR.
11. MEDICAMENTOS PARA LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD.
12. TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA: LA EDUCACIÓN AL PACIENTE ES CRUCIAL.
13. MEDICAMENTOS EN EL PERIODO PERIOPERATIVO: CONTINUAR O INTERRUMPIR LA MEDICACIÓN ANTE UNA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA.
14. MANIPULACIONES VERTEBRALES.
15. TRATAMIENTO DE LAS ONICOMICOSIS.
16. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON LA METADONA.
17. TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA LA DIABETES MELLITUS TIPO 2.
18. TRATAMIENTO CON BETA-BLOQUEANTES TRAS INFARTO DE MIOCARDIO: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META ANÁLISIS DE REGRESIÓN.
19. AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.
20. EFECTOS DE FUMAR PUROS EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR, ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y CÁNCER EN HOMBRES.

El presente artículo trata de los resultados del ensayo MORE ( Múltiples Resultados de la Evaluación del Raloxifeno). Se trata de un ensayo multicéntrico, randomizado, doble-ciego, designado para valorar si el uso de raloxifeno durante tres años reduce el riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. El objetivo secundario del ensayo, en el que participaron 7705 mujeres menores de 80 años, era conocer la influencia de la terapia con raloxifeno en la incidencia de cánce de mama.

En este artículo se presentan los resultados de este objetivo secundario. La conclusión a la que se llega es que el tratamiento con raloxifeno durante una media de 40 meses, disminuye en un 76% el riesgo de cáncer de mama invasivo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. (44 referencias)

Se trata de un artículo editorial en el que se hace referencia a los MSRE, y en el que se abre una puerta a la esperanza de encontrar un fármaco que tenga todos los beneficios de los estrógenos, sin que tenga ninguno de sus riesgos. El primer MSRE ampliamente utilizado, el tamoxifeno, ha demostrado su efecto antiestrogénico disminuyendo el riesgo de cáncer de mama, así como los efectos estrogénicos beneficiosos en mujeres, sobre los lípidos séricos y la densidad osea. De todos modos, también ha mostrado los efectos antiestrogénicos indesables de causar sofocos, y los efectos estrogénicos indeseables del aumento, en mujeres, del riesgo de cáncer de endometrio y del tromboembolismo venoso.

También se hace referencia al ensayo MORE, en el que se ve el efecto del raloxifeno en la disminución del riesgo de cáncer de mama en mujeres con osteoporosis. Este hallazgo junto con el de que el raloxifeno no provoca hiperplasia del endometrio, proporciona una agradable confirmación de lo anticipado en ensayos anteriores.

Resta por conocer si el raloxifeno tiene también los otros efectos beneficiosos de los estrógenos en la prevención primaria de la enfermedad isquémica cardiaca, así como los efectos cardioprotectores no relacionados a los lípidos y los efectos sobre la función cognitiva.

Además, las mujeres que inician la terapia estrogénica menopáusica, normalmente lo hacen para aliviar los síntomas menopaúsicos tales como los sofocos y los sudores nocturnos. Como los MSRE actualmente disponibles no alivian estos síntomas e incluso agravan alguno de ellos, esto hace pensar que queda aún mucho por hacer antes de disponer de una alternativa aceptable a los estrógenos. (20 referencias)

Se trata de un artículo en el que se analiza cuando es necesaria la prevención de las úlceras inducidas por AINEs, y los fármacos de elección.

Lo primero que se aconseja es la utilización de AINEs únicamente en los casos en los que sea realmente necesario. Por otra parte tampoco es necesaria la profilaxis en todos los casos tratados, sino únicamente en los pacientes con algún factor de riesgo, como edad avanzada (sobre todo más de 75 años), antecedente de enfermedad ulcerosa o de hemorragia digestiva, uso concomitante de glucocorticoides o de anticoagulantes orales. En cuanto a las alternativas terapéuticas, parece ser que el omeprazol reduce la incidencia de úlceras gástricas y duodenales en pacientes con antecedentes de lesiones previas por AINE, con una eficacia superior a ranitidina y misoprostol, y mejor tolerado que misoprostol. (6 referencias)

Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, controlado y randomizado en el que se valora la seguridad de una vacuna trivalente, administrada por vía intranasal, con virus vivos atenuados de influenza, y la efectividad de la misma en la reducción de: la enfermedad, el absentismo laboral y la asistencia a consultas médicas en adultos activos sanos.

El número de participantes en el ensayo fue de 4561 adultos activos sanos, entre 18-64 años, elegidos de la población general.

Los criterios que se valoraron fueron: episodios de enfermedad febril, enfermedad febril del tracto respiratorio superior, pérdida de días de trabajo, utilización de cuidados médicos durante los periodos de enfermedad por influenza en su fase aguda y global, así como los efectos adversos.

La conclusión a la que se llegó tras el análisis de los resultados fue que, la vacuna trivalente intranasal era segura y efectiva en adultos activos sanos. (34 referencias)

Se trata de un artículo editorial en el que se valora los resultados del ensayo anterior. Se considera que los resultados obtenidos en la reducción de la enfermedad febril entre un 13-27%, la reducción en la pérdida de días de trabajo entre un 18-28% y la reducción en el número de visitas al médico en un 25-41%, es una demostración clara de la efectividad de la vacuna en individuos activos y sanos, y constituye un hecho muy importante desde el punto de vista individual, médico y de salud pública..

El ensayo anterior no es el único que nos muestra la efectividad de la vacuna frente a la gripe, existen al menos otros cuatro ensayos recientes, en los que los datos de efectividad de la vacuna, en estos casos con virus inactivos son aún mayores, pero hay que tener en cuenta que en el ensayo al que se refiere el artículo la cepa del virus empleado en la vacuna no era muy similar al causante de la gripe en la época del estudio. Con todo parece ser que tanto la vacuna con virus atenuados como las vacunas con virus inactivos son eficaces y seguras.

Por último señalar que teniendo en cuenta por un lado las opciones de las vacunas existentes y en desarrollo, y por otro lado los problemas de salud pública originados por la gripe, ha llevado al National Institute of Medicine de EEUU a situar la administración de la vacuna de la gripe en la población general, en su lista de estrategias y vacunaciones más beneficiosas para el siglo XXI. (32 referencias)

Se trata de un artículo en el que se hace una revisión del protocolo terapéutico para la profilaxis antimicrobiana no quirúrgica, teniendo en cuenta la nueva evidencia científica. Las recomendaciones están dirigidas a los adultos y a los pacientes pediátricos (1 a 21 años de edad), incluyendo bebés (1 mes a 2 años de edad). Los pacientes geriátricos, recién nacidos, y pacientes con disfunción renal o hepática no están especialmente considerados (con la excepción de la prevención neonatal del SIDA).

Se aborda la profilaxis de las siguientes patologías: endocarditis, neumonía nosocomial, influenza A, malaria, diarrea del viajero, tuberculosis, herpes simple, infecciones fúngicas, infecciones de los pacientes con SIDA…

También se tienen en cuenta, la alta ocurrencia de microorganismos resistentes y la importancia de controlar los gastos de los cuidados de la salud.

En este protocolo, se hace una revisión de las personas con riesgo de padecer la infección, la eficacia de la profilaxis y las recomendaciones actuales teniendo en cuenta al paciente sobre la selección del fármaco. La duración de tratamiento profiláctico sólo se indica en aquellos casos para los que se tienen datos. La selección del antibiótico para los pacientes específicos, deberá tener en cuenta no sólo la eficacia, sino también el perfil de efectos adversos, costes comparativos y las posibles alergias a fármacos de los pacientes. (377 referencias)

El presente artículo nos muestra los datos de un estudio cohorte retrospectivo, realizado en distintos hospitales de Japón, en 2890 pacientes con hepatitis C crónica, para evaluar el efecto de la terapia con interferón en la incidencia del carcinoma hepatocelular, ajustando los datos a los factores de riesgo, incluído el grado de fibrosis hepática.

La conclusión a la que se llega es que la terapia con interferón reduce significativamente el riesgo de carcinoma hepatocelular. (36 referencias)

Las cefaleas tensionales se caracterizan por un dolor de tipo tensión o presión, de distribución bilateral que no va acompañado de trastornos sistémicos mayores ni de signos neurológicos.

El 78% de la población adulta ha sufrido alguna vez en su vida algún episodio de cefalea tensional; pero únicamente el 2-3% de los adultos presentan cefalea tensional crónica.

Las causas de la cefalea tensional son desconocidas, se relacionan con trastornos psicológicos y emocionales( stress, ansiedad, depresión), personalidad depresiva…En personas con cefaleas tensionales crónicas también parece que el abuso de analgésicos, cafeína y ergotamínicos empeora la cefalea en lugar de aliviarla. 

En cuanto al tratamiento:

• Medidas generales: evitar el stress, el alcohol, el abuso de analgésicos y otros antimigrañosos que pueden precipitar la cefalea tensional. Si existe depresión, es necesario tratarla.
• Tratamiento farmacológico:

• Cefaleas tensionales episódicas: analgésicos como aspirina, paracetamol o AINE alivian los síntomas en la mayoría de los pacientes.
• Cefaleas tensionales crónicas: los analgésicos y AINE no son eficaces. El tratamiento más aceptado actualmente es la prevención con antidepresivos tricíclicos (amitriptilina a dosis bajas 50-100mg/día). También han dado buenos resultados los ejercicios de relajación.

(24 referencias)

Artículo editorial en el que el autor se plantea la revolución que supone la comercialización de los inhibidores de la COX-2.

Desde que se descubrió la existencia de 2 isoenzimas de la ciclo-oxigenasa que además ejercen funciones diferentes, la industria farmacéutica se ha lanzado a la investigación de inhibidores selectivos de la COX-2:

La COX-1: responsable de la síntesis de prostaglandinas encargadas de la protección de la mucosa gástrica.

La COX-2: presente en macrófagos, fibroblastos… que produce las prostaglandinas responsables de la fiebre, el dolor y la inflamación.

En teoría, los inhibidores de la COX-2 tendrían las mismas características antiálgicas, antiinflamatorias y antipiréticas que los AINE clásicos pero sin producir efectos adversos a nivel digestivo. Por el momento en EEUU se han comercializado 2 inhibidores de la COX-2 (celecoxib y rofecoxib), todavía no están comercializados en España. En los ensayos clínicos, Celecoxib ha mostrado una eficacia similar a naproxeno, ibuprofeno y diclofenac en pacientes con artritis reumatoide. Sin embargo, a pesar de causar menos efectos adversos a nivel gastrointestinal que los AINE clásicos, no están desprovistos de toxicidad a dicho nivel. De hecho, la FDA recomienda utilizarlos con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera o hemorragia digestiva. Por otra parte, celecoxib no parece muy eficaz en el tratamiento del dolor agudo, y en EEUU no ha sido aprobada dicha indicación.

Por el momento, los inhibidores de la COX-2 parecen ser un nuevo grupo de fármacos prometedor en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero será necesario esperar a que  sean utilizados por grandes poblaciones para conocer exactamente sus ventajas e inconvenientes frente a los AINE clásicos. (11 referencias)

Artículo en el que se reflexiona sobre los diferentes aspectos a tener en cuenta antes de poner en marcha un programa de prevención cardiovascular.

El objetivo de la prevención primaria no es controlar factores de riesgo, sino reducir el riesgo de enfermar.

Para orientar la toma de decisiones, la mejor medida del efecto de una intervención es la reducción del riesgo absoluto.

Las enfermedades que afectan a grandes grupos de población requieren estrategias poblacionales para su control.

Para establecer las prioridades de prevención a nivel poblacional hay que valorar la carga o impacto de la enfermedad en la sociedad.

Un excesivo énfasis en prevención secundaria, frente a la primaria, se traduce en un aumento de la carga demográfica y sanitaria de la enfermedad.

No es esperable que la prevención reduzca sustancialmente los costes de la enfermedad. Los móviles de la prevención, y de la medicina en general, son humanitarios, no económicos.

La información necesaria para decidir sobre una intervención en atención primaria de salud es: el riesgo de enfermar, los beneficios y riesgos de la intervención sobre las variables de resultado, los costes y la carga de trabajo para el sistema sanitario.

Es necesario extender los beneficios de la prevención a todos los grupos de población. (52 referencias)

Artículo de revisión de los fármacos utilizados en el tratamiento de la depresión y ansiedad. Se hace especial hincapié en las diferencias entre ellos, además de indicar cuales son las ventajas de cada uno con respecto a los demás.

En el tratamiento de la depresión, los inhibidores de la recaptación de serotonina son considerados los fármacos de elección debido a que su perfil de efectos adversos es más tolerable y a su relativa seguridad en caso de sobredosis. Sin embargo, los antidepresivos tricíclicos y los IMAO son alternativas valiosas en depresiones moderadas y severas. También se habla del papel que ocuparían en la terapéutica el bupropión, venlafaxina, nefazodona, mirtazapina y trazodona, que pueden ser muy útiles en determinados pacientes.

A continuación se revisan los tratamientos de la ansiedad: ansiedad generalizada, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, estrés postraumático; indicando en cada caso el tratamiento de elección. (10 referencias)

El recomendar o no la terapia hormonal sustitutiva a las mujeres postmenopáusicas es un tema controvertido.

Por una parte, presenta los siguientes beneficios: a corto plazo, el alivio de los síntomas de la menopausia (sofocos, sequedad vaginal…). A largo plazo, prevención de enfermedad cardiovascular y osteoporosis.

Por otra parte, las desventajas de la terapia hormonal sustitutiva son: aumento del riesgo de sufrir tromboembolismo, ligero aumento del riesgo de sufrir cáncer de mama, los efectos adversos del tratamiento, la incomodidad de tener que medicarse durante 5 años como mínimo.

Es necesario realizar una valoración personal antes de instaurar la terapia hormonal sustitutiva a una mujer, para ver los beneficios y riesgos de dicha terapia en cada caso particular.

Teniendo en cuenta que las mujeres viven un tercio de su vida tras la menopausia, es importante la decisión personal de cada mujer y lo que ella entiende por calidad de vida, antes de instaurar la terapia hormonal sustitutiva. (10 referencias)

Muchos pacientes que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica están tomando medicamentos que pueden interaccionar con los fármacos utilizados durante la cirugía o con el proceso quirúrgico. La información publicada sobre este tema es escasa y en general, muchos de los clínicos actúan según su propia experiencia. Este el primero de una serie de artículos sobre este tema, según se vayan publicando, los iremos introduciendo en sucesivos boletines SINOPSIS.

Dentro de los medicamentos que deberían seguir siendo administrados en el periodo peri-operativo se encuentran: antiepilépticos, antihipertensivos, antiarrítmicos, antianginosos, antiparkinsonianos, antipsicóticos, ansiolíticos, corticoesteroides, medicamentos para el asma, antagonistas opiáceos, inmunosupresores e inhibidores de la recaptación de serotonina. Se recomienda utilizar la vía IV en la mayoría de los casos.

Por otra parte, los medicamentos que deberían ser suspendidos en dicho periodo perioperativo son:diuréticos, anticoagulantes, aspirina y AINE, anticonceptivos orales y terapia hormonal sustitutiva, litio e IMAO.

Es importante reiniciar los tratamientos, en general a las mismas dosis que antes de la intervención quirúrgica, tan pronto como el paciente pueda tomar la medicación por vía oral. Si tras 1 o 2 días el paciente no puede tomar medicación oral, se recomienda administrar los fármacos por vías alternativas (IV, IM, rectal…). (15 referencias)

La manipulación debe ser considerada en la actualidad un acto médico y, por tanto, con unas indicaciones y contraindicaciones bien definidas.

La manipulación vertebral es una movilización pasiva, forzada, de los elementos de una o varias uniones intervertebrales, hasta rebasar el movimiento habitual normal y llegar a su límite anatómico, es decir, la amplitud máxima del movimiento no debe rebasar el límite que podría originar luxación.

Previamente a realizar una manipulación es necesario un examen médico para descartar una patología mayor para determinar con exactitud el segmento móvil que vamos a manipular. 

Para manipular se precisa de un aprendizaje correcto y una práctica adecuada junto a médicos experimentados.

A lo largo del artículo se abordan:

• Los diferentes tipos de manipulaciones.
• Indicaciones de las manipulaciones vertebrales.
• Contraindicaciones de las maniobras vertebrales.
• Ventajas e inconvenientes de las manipulaciones.
• Accidentes e incidentes de las manipulaciones vertebrales.

(15 referencias)

Las onicomicosis son infecciones de las uñas causadas por hongos. Las onicomicosis más frecuentes son las causadas por dermatofitos y afectan más a las uñas de los pies que a las de las manos.

A lo largo del artículo se abordan los siguientes aspectos:

1. Calidad de vida.
2. Tipos de onicomicosis.
3. Etiología y patogénesis.
4. Diagnóstico.
5. Tratamiento: Eliminación de la uña y tratamiento farmacológico.

En cuanto al tratamiento farmacológico, la terapia oral continua o intermitente con itraconazol o terbinafina ha dado buenos resultados. También son interesantes los tratamientos tópicos con amorolfina o ciclopirox. (127 referencias)

La metadona es metabolizada en el hígado por el complejo enzimático citocromo P450 reductasa y se fija selectivamente a los receptores opiáceos m. Por ello la metadona interaccionará con los fármacos que se metabolicen a nivel de citocromo P450, así como con aquellos que puedan competir por su unión a los receptores m.

En la práctica, las principales interacciones de la metadona son:

• Tuberculostáticos: La rifampicina disminuye los niveles plasmáticos de metadona, siendo necesaria una modificación de la dosis . Sin embargo, no interacciona con rifabutina.
• Antiepilépticos: La fenitoína reduce a la mitad los niveles plasmáticos de metadona. También interacciona con fenobarbital y carbamazepina, que son inductores enzimáticos.
• Antirretrovirales: La metadona aumenta los niveles plasmáticos de zidovudina, aumentando el riesgo de aparición de efectos adversos.
• Otros fármacos: en presencia de fluvoxamina, aumentan los niveles plasmáticos de metadona. Se recomienda precaución al administrar concomitantemente metadona con benzodiazepinas y con agonistas opiáceos por la depresión respiratoria que pueden causar. También interacciona con el alcohol y la buprenorfina.

(24 referencias)

El presente artículo se trata de una revisión, en la que se examinan los beneficios de la terapia antihiperglicémica y revisa el mecanismo de acción, eficacia, beneficios no glicémicos, coste y perfil de seguridad de cada uno de las cinco tipos de antidiabéticos orales aprobados en EEUU( sulfonilureas, metformina, acarbosa, troglitazona y repaglinida).

También se discuten brevemente las indicaciones de la insulina, aunque el mayor énfasis se realiza sobre los agentes orales, cuando se utilizan solos, combinados entre ellos y en combinación con insulina.

Esta revisión está realizada principalmente de acuerdo con la medicina basada en la evidencia. En la medida de lo posible se han utilizado los resultados publicados en revistas de ensayos de larga duración, prospectivos, doble ciegos y controlados frente a placebo. (175 referencias)

El tratamiento con beta-bloqueantes estaba considerado como uno de los mayores avances para los pacientes con infarto de miocardio, pero los datos actuales indican que menos de la mitad de los pacientes elegibles reciben el tratamiento.

En este artículo se hace una revisión sistemática de ensayos controlados randomizados, en pacientes que han sufrido infarto de miocardio, que han sido tratados con b -bloqueantes frente a placebo o tratamiento alternativo.

La conclusión a la que se llega es que los b -bloqueantes son efectivos en la prevención secundaria a largo plazo tras infarto de miocardio, pero están en desuso con lo que se provoca un aumento de la morbilidad y de la mortalidad evitables. Además, la mayor evidencia es para el propranolol, timolol y metoprolol, mientras que el atenolol, el comúnmente más utilizado, está inadecuadamente evaluado para su uso a largo plazo. (32 referencias)

Revisión de los últimos descubrimientos en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson y consideraciones de como afectan en el tratamiento del paciente.

A pesar de la introducción de nuevos datos y de nuevos fármacos, no existe un consenso definido acerca del mejor método de tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson. La levodopa sigue siendo el fármaco más efectivo para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero su uso durante mucho tiempo puede dar lugar a efectos motores discapacitantes no deseados. Es práctica habitual de los especialistas, el uso de un agonista dopaminérgico en las primeras fases de la enfermedad con el fin de retrasar el empleo de la levodopa. No está claro si los nuevos agonistas (cabergolina, pramipexol y ropinirol) tienen ventajas clínicas significativas en relación a los más antiguos (bromocriptina, lisurida y pergolida). En pacientes tratados con levodopa que requieren tratamiento adicional, la elección es aumentar la dosis y/o la frecuencia de levodopa o añadir un agonista dopaminérgico, la adición de la entacapona puede ser beneficiosa pero falta confirmarlo.

Los fármacos antimuscarínicos pueden ser útiles en pacientes con síntomas moderados donde predomina el temblor. La amantadina reduce moderadamente los síntomas en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson temprana y también puede ayudar a reducir las discinesias inducidas por levodopa. La selegilina puede utilizarse para retrasar la necesidad de emplear levodopa, pero no está clara su seguridad cuando se usa a largo plazo con levodopa. La cirujía puede ser útil en pacientes con problemas médicos discapacitantes. Los estimuladores implantables parecen ser una alternativa prometedora, pero se necesitan ensayos comparativos. (64 referencias)

El fumar puros es un factor de riesgo conocido para cierto tipo de cánceres y para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). De todas maneras, a diferencia de la relación entre fumar cigarrillos y enfermedad cardiovascular, la asociación entre el fumar puros y enfermedad cardiovascular no había sido establecida claramente.

En el presente artículo se presenta un estudio de cohorte de 17.774 hombres entre 30 y 85 años, que indicaron que nunca habían fumado cigarrillos y que en la actualidad no fumaban pipa, a los que se les hizo un seguimiento, desde 1971 hasta 1995, acerca de una primera hospitalización o muerte por enfermedad cardiovascular mayor o EPOC, y hasta fin de 1996 por diagnóstico de cáncer.

Las conclusiones obtenidas son que independientemente de otros factores de riesgo, el fumar puros de manera regular puede aumentar el riesgo de enfermedad cardio-coronaria, EPOC, y cánceres del tracto aerodigestivo y de pulmón. (47 referencias)